膠體金免疫層析分析儀產品技術審評規范

（征求意見稿）

本指導原則旨在指導和規范膠體金免疫層析分析儀產品的技術審評工作，幫助審評人員理解和掌握該類產品原理/機理、結構、性能、預期用途等內容，把握技術審評工作基本要求和尺度，對產品安全性、有效性作出系統評價。

本指導原則所確定的核心內容是在目前的科技認識水平和現有產品技術基礎上形成的。因此，審評人員應注意其適宜性，密切關注適用標準及相關技術的最新進展，考慮產品的更新和變化。

本指導原則不作為法規強制執行，不包括行政審批要求。但是，審評人員需密切關注相關法規的變化，以確認申報產品是否符合法規要求。

一、適用范圍

本規范適用于在醫學實驗室通過測定膠體金試劑卡反應區條帶的反射率對樣品結果進行判讀的儀器（以下簡稱膠體金分析儀）。該產品管理類別為II類，產品類代號為6840-2。

本規范不適用于采用熒光標記或其他標記方法進行快速免疫測定的儀器，但適用處可參照執行。

二、技術審查要點

（一）產品的名稱要求

膠體金免疫層析分析儀

（二）產品的結構和組成

膠體金分析儀應由主機（如：控制主板，光電檢測系統、機械掃描控制電路、液晶顯示器、外殼等）、隨機軟件、電源及信息采集裝置（如：二維條碼掃描器，IC芯片讀取器）等部分組成。

（三）產品的基本參數

基本參數應包含：主機尺寸、整機重量、工作波長范圍、測試通道、接口類型、開機預熱時間、功耗等。

注：多型號應在技術要求中注明差異性。

（四）產品的工作原理

膠體金分析儀是對膠體金試劑卡檢測結果進行判讀的儀器。將待檢測的試劑卡置入儀器內，通過傳感器將檢測試劑卡的反射率特征轉為光電信號，通過校準曲線信息將光電信號轉化為相應的濃度值，對待測物進行分析。膠體金分析儀依據光傳感器不同可分為：CCD（電荷耦合器件），CMOS（互補金屬氧化物半導體），光電二極管等三種類型。

（五）注冊單元劃分的原則和實例

膠體金分析儀的注冊單元原則上以技術結構、性能指標、預期用途為劃分注冊單元的依據。

1.不同的信號采集原理應考慮歸入不同的注冊單元，如CCD、CMOS、光電二極管；

2.不同的電擊防護類型應考慮歸入不同的注冊單元；

3.自動化程度不同的儀器應考慮歸入不同的注冊單元；

4.定性、半定量、定量可考慮歸入同一注冊單元。

（六）產品適用的相關標準

企業應根據產品的自身特點引用相關的標準。

目前與膠體金分析儀相關的常用國家標準、行業標準如下：

GB/T 191-2008 包裝儲運圖示標志；

GB 4793.1-2007 測量、控制和實驗室用電氣設備的安全要求 第1部分：通用要求；

GB 4793.9-2013 測量、控制和實驗室用電氣設備的安全要求 第9部分:實驗室用分析和其他目的自動和半自動設備的特殊要求

GB 4943-2011 信息技術設備的安全；

GB/T 14710-2009 醫用電氣設備環境要求及試驗方法；

GB/T 18268.1-2010 測量、控制和實驗室用的電設備電磁兼容性要求 第1部分：通用要求；

GB/T 18268.26-2010 測量、控制和實驗室用的電設備電磁兼容性要求 第26部分:特殊要求 體外診斷(IVD)醫療設備；

GB/T 29791.3-2013 體外診斷醫療器械 制造商提供的信息（標示） 第3部分：專業用體外診斷儀器；

YY/T 0316-2008 醫療器械 風險管理對醫療器械的應用；

YY 0466.1-2009 醫療器械 用于醫療器械標簽、標記和提供信息的符號；

YY 0648-2008 測量、控制和實驗室用電氣設備的安全要求 第2-101部分：體外診斷（IVD）醫用設備的專用要求；

YY/T 1174-2010 半自動化學發光免疫分析儀。

注：以上標準適用最新版本。

（七）產品的適用范圍/預期用途、禁忌癥

在醫學實驗室用于對人體液樣本中待測物濃度進行判讀。

產品禁忌癥：暫未發現。

（八）產品的主要風險

膠體金分析儀在進行風險分析時應依據YY/T0316-2008《醫療器械 風險管理對醫療器械的應用》的有關要求，至少應包括表1內容，企業還應根據產品的自身特點確定其它危害。

表1  膠體金分析儀風險分析時應考慮的主要危害

可能的危害		可能的原因	造成的后果
能量危害	電能	電擊	使用者電擊傷
	機械能	部件運動過程中觸碰	使用者碰撞傷
環境危害	電磁輻射	儀器產生的電磁強度超標或保護元件破損	對操作者健康或周邊設備的正常使用造成影響
	噪聲污染	由于各種原因導致的噪聲超出國家標準	對操作者聽力造成損傷
	由于廢物和/或醫療器械處置造成的污染	廢棄物處理不當	污染環境，產生生物學危害
與醫療器械使用有關的危害	不適當的標記	標記不明顯	按鍵被使用者誤讀、誤按
	不適當的操作說明	操作說明書過于復雜	使用者無法按照說明書進行操作
	由不熟練/未經訓練的人員使用	未對使用者進行培訓或者使用者未閱讀說明書	儀器無法被正確使用
	使用與檢測系統不配套的試劑	儀器和試劑的不配套	檢測結果不準確
	不適當的校準	未使用適當的校準品或校準信息	如果使用的標準物質不正確或校準方法不當，會導致測量結果的不準確。
不適當、不合適或過于復雜的使用者接口	視覺、聽覺或觸覺的不充分	顯示、聲音提示不清	按鍵被使用者誤讀誤按
功能性失效、維修和老化引起的危害	維修規范缺少或不適當，包括維修后檢查規范不適當	未按照規范進行服務和維修	儀器未達到修復使用要求
	維護的不適當	未按要求進行維護	儀器無法被正確維護
	不適當的包裝	未保存原包裝	儀器送修運輸中受損

（九）產品技術要求應包括的主要技術指標

膠體金免疫層析分析儀產品的主要技術指標至少包括下列內容：

1．正常工作條件

（1）環境溫度：10℃～30℃；

（2）相對濕度：20%～80%； 

（3）大氣壓力：86.0kPa～106.0kPa；

（4）電源要求：AC220V,50Hz。

注：（1）～（2）中的條件與生產企業標稱不一致時，以產品標稱為準。生產企業需在產品技術要求中進行說明。

2．外觀

在自然光下以正常視力或矯正視力目視檢查，應滿足如下要求：

（1）外觀整潔，無裂紋或劃痕，無毛刺等缺陷，文字和標識清晰；

（2）分析系統運動部件運行平穩，無卡住突跳；

（3）緊固件連接牢固可靠，不得有松動；

（4）信息顯示應完整、清晰。

3．分辨率

可選用以下方法之一：

（1）測試質控條：重復測定10次，應能區分反射率范圍為[0.30,0.40]且反射率差值不大于0.01的一對質控條。

轉化為計算公式，具體應滿足： 

0＜A1-A2≤0.01，每次都滿足S1-S2＜0。

其中：

A1——質控條1反射率；

S1——質控條1響應值；

A2——質控條2反射率；

S2——質控條2響應值。

（2）使用配套試劑測試樣本：重復測定10次，應能區分在醫學決定水平處濃度差值不大于15%的一對樣本。

轉化為計算公式，具體應滿足：

0＜(X2-X1)/X2≤15%，每次都滿足S1-S2＜0。

式中：

X1——樣本1濃度；

S1——樣本1測量結果；

X2——醫學決定水平濃度樣本；

S2——樣本2測量結果。

4．準確度

按如下優先順序，可選用以下方法之一：

（1）相對偏差：使用配套試劑，測試有證參考物質（明確標準物質編號），測量值記為（Xi），按公式（1）分別計算相對偏差B，如果3次結果的相對偏差均不超過±15%，即判為合格。如果大于等于2次的結果不符合，即判為不合格。如果有1次結果不符合要求，則應重新連續測試20次，并按公式(1)計算相對偏差，如果大于等于19次測量結果的相對偏差均不超過±15%，即判為合格。

B%＝(Xi－T)／T×100%   ………………………………(1)

式中：

Xi——每次測量值；

T——標準物質標示值。

（2）比對試驗：使用配套試劑，參照CLSI EP9-A2的方法，用不少于40例在測定濃度范圍內不同濃度的臨床樣本，與臨床化學或化學發光免疫分析試劑采用臨床樣本進行比對試驗，用線性回歸方法計算兩組結果的相關系數r≥0.95，醫學決定水平±20%濃度范圍內樣本的相對偏差應不超過±15%。

5．重復性

可選用以下方法之一：

（1）測試質控條：分別測試反射率范圍為[0.20,0.80]中高中低反射率的三條質控條，計算10次測量結果的平均值（1）和標準差（s），按公式(2)計算變異系數（CV），應不大于3%。

CV= s /×100%         ………………………………(2)

式中：

CV ——變異系數；

S  ——10次測量結果的標準差；

 ——10次測量結果的算術平均值。

（2）使用配套試劑測試樣本：分別測試線性范圍內高、中、低三個水平濃度的樣本，計算10次測量結果的平均值（）和標準差（s），按公式(2)計算變異系數（CV），變異系數（CV）應不大于20%。

6．線性范圍

可選用以下方法之一：

（1）測試質控條：測試至少5條反射率均勻分布在[0.20,0.80]的質控條，每個質控條測試3次，按公式(3)計算線性回歸的相關系數（r），應不低于0.990。

    ………………………………（3）

式中：

Xi——反射率；

Yi——測量結果的算術平均值。

（2）使用配套試劑測試樣本：用超出廠家宣稱線性范圍上限濃度（活性）的樣品和超出或等于線性范圍下限濃度（活性）的樣品，混合成至少5個稀釋濃度（xi）。分別測試試劑（盒），每個稀釋濃度測試3次，分別求出測定結果的均值（yi）。以稀釋濃度（xi）為自變量，以測定結果均值（yi）為因變量求出線性回歸方程。按公式（2）計算線性回歸的相關系數（r），應不低于0.950。

7．通道一致性（如適用）

測試反射率范圍為[0.30,0.40]的質控條，每個通道測定同一質控條3次，分別計算各通道測定值的算術平均值及總平均值4，按公式(4)計算各通道測量結果的相對極差(R)，應不大于5%。

     ………………………………(4)

式中：

—— 中的最大值；

——中的最小值。

8．穩定性

測試反射率信號值在儀器測量范圍內的質控條，每次測試時質控條需進/出艙，連續測試10次，兩次測試之間的間隔時間不小于3 min，按公式(5)計算測量結果相對極差（R），應不大于5%。

      ………………………………(5)

式中：

——10次測量結果中的最大值；

——10次測量結果中的最小值；

——10次測量結果的算術平均值。

9．功能

至少應包含以下功能，企業還應根據產品的自身特點確定其它功能。

（1）自檢功能；

（2）錄入校準信息功能；

（3）結果的存儲和查詢功能；

（4）故障提示功能。

10．安全

應符合GB4793.1-2007《測量、控制和試驗室用電氣設備的安全要求 第1部分:通用要求》、GB4793.9-2013《測量、控制和實驗室用電氣設備的安全要求 第9部分：實驗室用分析和其他目的自動和半自動設備的特殊要求》和YY 0648-2008《測量、控制和實驗室用電氣設備的安全要求 第2-101部分：體外診斷（IVD）醫用設備的專用要求》的要求。

11.電磁兼容性

應符合GB/T 18268.1-2010《測量、控制和實驗室用的電設備 電磁兼容性要求 第1部分：通用要求》和 GB/T 18268.26-2010《測量、控制和實驗室用的電設備 電磁兼容性要求 第26部分：特殊要求 體外診斷(IVD)醫療設備》中I組B類設備的要求。

12．環境試驗

應符合GB/T 14710-2009 《醫用電器環境要求及試驗方法》的要求。

注：分辨率、準確度、重復性、線性、通道一致性試驗方法中所用質控條反射率應經過計量機構計量，并應明確制備及賦值方法。具體制備、計量、使用方法見附錄。

（十）同一注冊單元內注冊檢驗代表產品確定原則和實例

膠體金分析儀同一注冊單元內所檢測的產品應當是能夠代表本注冊單元內其他產品安全性和有效性的典型產品?？紤]典型產品覆蓋時應遵循以下原則：

1.覆蓋按最不利的原則確定，不能覆蓋的差異性應分別檢測；

2.涉及安全性、有效性的關鍵件應一致，不一致的應分別檢測。關鍵件一般包含：信號采集裝置、電源變壓器、用作瞬態過壓限制裝置的電路、顯示屏、熔斷器或熔斷器座、設備外殼材料、高完善性元器件及電源開關等。

（十一）產品的生產制造相關要求

應當明確產品生產工藝過程，可采用流程圖的形式，工藝過程應注明關鍵工序或特殊過程，并說明其過程控制點及其控制方式。有多個研制、生產場地，應當概述每個研制、生產場地的實際情況。

（十二）產品的臨床評價細化要求

該產品的臨床評價應符合《醫療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監督管理總局令第4號）和《醫療器械臨床評價技術指導原則》（國家食品藥品監督管理總局2015年第14號通告）的要求。

該產品包含在國家食品藥品監督管理總局2014年發布的第12號《關于發布免于進行臨床試驗的第二類醫療器械目錄的通告》（以下簡稱《目錄》）中。所以根據《醫療器械臨床評價技術指導原則》（以下簡稱《原則》）的要求，注冊申請人需提交申報產品相關信息與《目錄》所述內容的對比資料和申報產品與已獲準境內注冊的《目錄》中醫療器械的對比說明。具體需提交的臨床評價資料要求如下：

1.提交申報產品相關信息與《目錄》所述內容的對比資料；

2.提交申報產品與《目錄》中已獲準境內注冊醫療器械的對比說明，對比說明應當包括《申報產品與目錄中已獲準境內注冊醫療器械對比表》（見《原則》附件1）和相應支持性資料。

提交的上述資料應能證明申報產品與《目錄》所述的產品具有等同性。若無法證明申報產品與《目錄》產品具有等同性，則應按照《原則》其他要求開展相應臨床評價工作。

（十三）產品的不良事件歷史記錄

暫未見相關報道。

（十四）產品說明書和標簽要求

產品說明書、標簽應當符合《醫療器械說明書和標簽管理規定》（國家食品藥品監督管理總局令第6號）和YY/T 0466.1-2009《醫療器械 用于醫療器械標簽、標記和提供信息的符號》中的相關要求，還應結合產品特點明確以下內容：。

說明書應包括以下內容：

1.產品名稱、型號、規格；

2.注冊人的名稱、住所、聯系方式及售后服務單位； 

3.生產企業的名稱、住所、生產地址、聯系方式及生產許可證編號，委托生產的還應當標注受托企業的名稱、住所、生產地址、生產許可證編號；

4.醫療器械注冊證編號；

5.產品技術要求的編號；

6.產品性能、主要結構組成、適用范圍；

7.禁忌癥、注意事項、警示以及提示的內容；

8.安裝和使用說明或者圖示（包括：產品安裝說明及技術圖、線路圖；產品正確安裝所必須的環境條件及鑒別是否正確安裝的技術信息；其他特殊安裝要求等）；

9.產品維護和保養方法，特殊儲存、運輸條件、方法；

10.生產日期，使用期限或者失效日期；

11.配件清單，包括配件、附屬品、損耗品更換周期以及更換方法的說明等；

12.產品標簽所用的圖形、符號、縮寫等內容的解釋；

13.說明書的編制或者修訂日期；

14.產品正常操作的說明；

15. 儀器所采用的方法學說明；

16.正常工作條件的說明；

17.明確校準方法；

18.常見故障的處理方法；

19.關鍵部件的推薦使用壽命；

20. 配套試劑的說明。

（十四）產品的研究資料要求

根據所申報的產品，提供適用的研究資料。

1.產品性能研究

應當提供產品性能研究資料以及產品技術要求的研究和編制說明，包括功能性、安全性指標（如電氣安全與電磁兼容）以及與質量控制相關的其他指標的確定依據，所采用的標準或方法、采用的原因及理論基礎。

2.產品有效期和包裝研究

2.1有效期的確定：應當提供產品有效期的驗證報告。

2.2包裝及包裝完整性：在宣稱的有效期內以及運輸儲存條件下，保持包裝完整性的依據。

3.軟件研究

含有軟件的產品，應當提供一份單獨的醫療器械軟件描述文檔，內容包括基本信息、實現過程和核心算法，詳盡程度取決于軟件的安全性級別和復雜程度。同時，應出具關于軟件版本命名規則的聲明，并明確軟件版本的全部字段及字段含義，確定軟件的完整版本和發行所用的標識版本。具體參見《醫療器械軟件注冊申報資料指導原則》的相關要求。

（十五）出廠檢測要求

膠體金閱讀儀分析儀出廠檢驗應包括外觀、性能要求和安全要求三部分。

性能要求至少應包括以下內容：分辨率、準確度、重復性、線性、穩定性、通道一致性（如適用）。

安全要求應包括：可觸及零部件允許限值、介質強度試驗、插頭連接設備連接阻抗（如有）。

三、審查關注點

審查中需重點關注以下幾個方面：

（一）注冊產品技術要求的編制要求

注冊產品應符合相關的強制性國家標準、行業標準和有關法律、法規的規定，并按國家食品藥品監督管理局公布的《醫療器械產品技術要求編寫指導原則》的要求編制。

（二）未完全符合《豁免目錄》要求的膠體金試紙分析儀產品，應進行臨床試驗。

（三）產品的臨床試驗方案是否能驗證產品的預期用途，臨床試驗結論是否明確。

（四）產品的適用范圍是否明確。

（五）產品性能評價

原則上分辨率、重復性、線性、穩定性評價應采用相同評價方式，即均采用質控條進行評價或者均采用配套試劑進行評價。

（六）質控條的來源及溯源

若采用質控條進行評價，質控條應按照附錄進行制備并計量。

（七）產品的主要風險是否已經列舉，并通過風險控制措施使產品的安全性在合理可接受的程度之內。

（八）檢測報告中電磁兼容檢驗應與電氣安全檢驗關聯。

附錄：質控條制備及計量校準方法

一、質控條的制備方法

（一）質控條的圖像處理設計方法

圖1 質控條示例

由于質控條測量線尺寸一般僅有1mm寬左右，現有的反射率測量設備無法直接測量質控線條的反射率值，因此考慮在制備質控條時同時制備大面積反射率測量區域用于計量校準。由于采用相同的紙張和相同的影印設備，通過實驗證明此條件下同樣圖像設置的不同測量區域反射率差異已經可以忽略。

通過PhotoShop等圖像處理軟件設計圖1所示的質控條。其中A1～A6代表不同的反射率卡。設計步驟如下：

a)在圖像處理軟件中首先按照圖1所示布局設計相應尺寸的質控條區域框，包括設計“C線”、“T線”，質控條尺寸及C線、T線的位置建議與實際試劑條產品的尺寸和位置完全一致。（如圖1所示，某一反射率的質控條可以一次做3條或更多，預留今后使用）。

b)在某一質控條下方設計尺寸大于20mm×20mm的區域框作為計量質控條的實際反射率的測量區域。

c)以上兩個步驟僅為尺寸框設計，設計完畢后將圖像處理軟件設置為RGB模式對這些區域框進行著色填充。A1～A6區域填充的RGB設置值如表2所示。

表2 A1～A6區域填色RGB設置值

卡號	R值	G值	B值
A1	255	255	255
A2	200	200	200
A3	150	150	150
A4	100	100	100
A5	50	50	50
A6	0	0	0

“T線”的填充設置務必與下方的“計量校準用測量灰度塊”填充設置完全一致?！癈線”的填充設置根據企業情況，自己設定。

B1～B6屬于反射率接近的質控條，用于考察被測設備的分辨率特性。制備方法與A1～A6類似，但填充區域的RGB設置值如表3所示。

表3 B1～B6區域填色RGB設置值

卡號	R值	G值	B值
B1	152	152	152
B2	151	151	151
B3	150	150	150
B4	149	149	149
B5	148	148	148
B6	147	147	147

（二）質控條打印設備及紙張要求

質控條設計完成后需要由高分辨率彩色影印設備打印完成（建議選擇分辨率1440DPI以上的噴膜打印機）。紙張材料為一般性白色相紙即可，但要求紙張為毛面（非亮鏡面）。

二、質控條的計量方法

（一）計量校準用測量灰度塊準備

將打印制備的灰度塊（如圖1）中沿“計量校準用測量灰度塊”邊緣將此大面積測量區域裁剪下來，因此形成（A1～A6）、（B1～B6）各六種質控條反射率測試樣品。

（二）計量校準用測量灰度塊反射率測量

對于裁剪得到的計量用質控條反射率測試樣品可采用市售反射式光學密度計進行反射率測量?；虬凑杖缦聹y量方式進行測量：

圖2 反射率測定示意圖

以2856K均勻光源與標準反射率白板（其反射率經計量部門在“45/0”條件下校準）及被測卡表面呈45°角照射被測樣品，采用描點式成像亮度計分別讀取標準白板及樣品表面亮度值。測量過程中務必使每個被測樣品表面以及標準反射率白板與照射光源相對位置不變。

（三）計量校準用測量灰度塊反射率值計算

按公式（6）計算計量校準用測量灰度塊反射率值。

--------------------------------- (6)

式中：

Rn——被測樣品反射率值；

Rstd——標準反射率板反射率標準值；

Ln——序號為n的被測樣品亮度測量值；

Lstd——測量標準反射率白板的亮度值。

依照以上方法測量次數需大于2次，最終取算術平均值作為最終結果。

（四）質控條反射率值

裁剪的大面積灰度塊按圖2中的方法進行相對反射率測量后，此系列反射率值即為所需質控條反射率值。

（五）通過以下幾種方式向國家各級計量部門進行溯源

1.反射式光學密度計具有計量校準報告；

2.自行制備反射率測量卡由計量部門按照以上方法進行直接測量并出具計量校準報告。

3.委托計量部門按照以上方法制備質控條并出具計量校準報告。

（六）質控條計量溯源有效期及保存方法

質控條裁剪并經過計量后應妥善保存，防潮、防污染、防長時間強光照射。妥善保管的質控條其量值計量有效期建議為1年。