Q：1、醫療器械注冊人應明確受托生產企業場地、設施和設備的要求，委托生產前應查驗受托生產企業的生產條件，并定期評估。怎么建立委托生產現場審核規范？

審核的條款內容在大的框架下，應仍然以ISO 13485和《醫療器械生產質量管理規范》的要求為框架，并結合自身產品的特點以及擬合作的方式和程度確定上述框架條款中的適用和不適用條款。然后還需要結合《國家藥監局關于擴大醫療器械注冊人制度試點工作的通知》以及本省監管部門發布的注冊人制度的要求。

對審核過程中發現的不符合條款應督促受托生產企業進行整改，嚴重的應立即采取停止委托產品的生產活動、召回或銷毀等措施。

首先需要明確的是，獨立軟件附錄是《醫療器械生產質量管理規范》下的對獨立軟件的額外要求，他與《醫療器械生產質量管理規范》是從屬關系，而不是并列的關系，所以在做軟件醫療器械開發的時候需要在滿足《醫療器械生產質量管理規范》的前提下還要滿足獨立軟件附錄的要求。在前述內容已明確需要形成“軟件生存周期過程控制程序”，但法規未明確是ISO13485中的程序文件還是規范性文件，所以理論上講都可以。但由于軟件的開發與常規醫療器械的開發有著較大的不同，這里建議分開建立不同的文件。

應該按照《動物源性醫療器械產品注冊申報資料指導原則》以及《YYT 0771.1-2009 動物源醫療器械 第1部分 風險管理應用》系列標準的要求提供涉及產品免疫原性/免疫反應的風險分析及控制工藝的描述和驗證性資料。具體的滅活方法需要結合產品具體的原材料進行篩選。常見的有酸堿處理等。

軟件的生產過程關注①軟件發布的可重復性要求，包括軟件產品文件創建、軟件產品與文件歸檔備份、軟件版本識別與標記、交付形式評估與驗證、病毒防護等。②物理交付過程中軟件產品復制、許可授權以及存儲媒介包裝、標記、防護等要求；網絡交付過程中軟件產品標記、許可授權、網絡安全保證等要求。

軟件生產過程中關注的是軟件產品放行過程中軟件版本識別、安裝卸載測試、產品完整性檢查、放行批準等活動要求和記錄。

軟件產品開發和生產用到的服務器除了滿足《醫療器械生產質量管理規范》中設備的要求外，還應滿足“2.2.1應當在軟件生存周期過程持續提供充分、適宜、有效的軟件開發和測試環境，包括軟硬件設備、開發測試工具、網絡等資源以及病毒防護、數據備份與恢復等保證措施。2.2.2軟件開發和測試環境維護應當形成文件，確定軟件開發和測試環境定期驗證、更新升級、病毒防護等活動要求，保持相關記錄?！钡囊?。并建立軟件開發和測試環境維護文件和形成相應的記錄。

人員轉換：研發人員對生產人員、質檢人員的培訓（培訓記錄）；研發人員轉崗位質檢人員（調崗記錄）；
設備轉換：生產設備/檢驗設備的選型和采購記錄；研發設備轉移生產或質檢（轉移記錄）；關鍵設備確認記錄；設備使用、維護保養操作規程
物料轉化：物料合格供應商名錄；供應商的納入調查記錄；原材料的檢驗操作規程、原材料的質量標準
生產檢驗信息轉換：生產工藝流程圖、生產操作規程、生產過程記錄、過程檢驗操規程、過程檢驗記錄、成品檢驗操作規程、成品檢驗記錄、關鍵工序/特殊過程確認記錄；
生產檢驗環境轉換：生產廠房圖紙、質檢廠房圖紙、環境監測管理制度、環境監測操作規程、環境監測記錄、環境監測用設備清單、設備使用操作操作規程。
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設計開發輸出可以分階段輸出，根據產品存在的形態，可以分為成品前的原材料研究、零部件、組件、半成品等方面的作為第一階段的輸出；制作成成品之后的相關輸出資料作為第二階段的輸出。
輸出的文件最好加以版本號進行控制，明確每次輸出確定的版本，以便于對設計開發變更進行控制和追溯。
每次變更輸出的資料，都需要經過評審、驗證、確認之后，才能作為最終的輸出文檔。
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設計開發評審過程首先要建立評審小組，評審小組的人員可以是公司的內部人員或者外部人員，最好從不同層次、不同專業、不同領域的人員組成評審小組；
適宜的階段開展評審活動，最好對每個設計開發階段都進行評審，確保每個階段的文檔都得到充分的評審，
確定評審的形式，可以是微信微信或者現場會議，保證溝通的順暢性
確定評審目的，確保對資料的合理性、可實施性、有效期行等方面進行充分的討論和評審；
保留評審的記錄，對每次評審過程的問題討論、意見內容、處理措施、處理結果等內容進行充分的記錄，保證評審活動的可追溯性。
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IVD產品的初始風險分析，可以參考YY/T 0316-2016的附錄C和附錄H，附錄H 并沒有給出明確的安全有關特征問題清單，需要企業研發人員結合產品實際情況，按照附錄H中的內容提示去識別產品的風險形成表單。
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所有的主要原材料、輔料、包裝材料在到貨前都需要進行來料檢驗，只不過根據原材料的分級管控的要求，不同等級的原材料的檢驗形式和嚴格程度可能會不一樣，企業根據自身實際的質量控制要求，對不同等級的原材料實施來料檢驗。

關于統計學意義這個主要要看你試驗的目的是什么，基于不同的目的所需要考慮的因素不一樣。例如有的樣本量計算公式是需要綜合考慮你的可靠性和置信區間，然后根據指定的指標依據公式進行計算得到所需的樣本量。

軟件產品較為特殊，以軟件作為載體時，產品存儲條件可以按照實際情況標注。

說明書中需要說明常見設備故障處理情況。請參考GB 9706.1-2007、《醫療器械說明書和標簽管理規定》等標準后或者法規的要求。

產品技術要求出現變更，除去文字性變更或者其他有足夠理由證明變更前后不影響注冊檢驗的情況，都需要進行檢測。

現階段，有部分檢驗所可以進行型號覆蓋的檢驗，怎么檢測、怎么覆蓋請企業遞交相應檢驗所要求的資料，來供檢驗所來判斷。選取了典型型號也不代表非典型型號一定不用檢測，有些情況下，檢驗所會針對具體情況對非典型型號進行差異項的檢測。

還有部分檢驗所，不進行型號覆蓋檢測。這時企業可每個型號都進行檢驗，也可自行選取典型型號進行檢驗，注冊過程中自己出具型號覆蓋聲明。

在沒有法定的計量標準的情況下，需明確該計量器具的具體用途，以此明確其測量范圍、精度等要求。應在校準前與計量機構溝通上述信息，便于計量機構選擇合適的方法進行校準，再對校準的結果進行比對，以確認是否滿足其使用要求。

2、根據產品有效期的期限，設計有效期的驗證方案
3、確定有效期驗證的參數，如產品高溫耐受程度（YY/T 0681.1-2009 無菌醫療器械包裝試驗方法 第1部分：加速老化試驗指南中規定,將TAA保持在或低于60℃），確定產品的常規使用溫度（YY/T 0681.1-2009 無菌醫療器械包裝試驗方法 第1部分：加速老化試驗指南中規定室溫或環境溫度通常在20~25℃，25℃的溫度被認為是保守值）；
4、確定產品的老化試驗應力計算方法（如阿倫尼斯模型）
5、計算產品加速老化因子
6、計算產品老化試驗時間
7、實施產品加速老化試驗（使用加速老化箱）
8、定期對產品加速老化時間內指標檢驗
9、加速老化試驗完成之后，對產品指標進行檢驗
10、整理形成產品有效期研究報告