來源：嘉峪檢測網

心血管疾病是世界第一大死亡因素，在我國死亡人數逐年上升。相關藥物長期應用于高風險人群，效果良好。對于部分重癥患者，手術和醫療器械仍是唯一選擇。

 

一、血管支架的研發

 

為增加產品競爭力，目前相關業內公司依舊保持了高額的研發投入趨勢。在國際上，血管支架主要由雅培、波士頓科學、美敦力等巨頭所壟斷。在產品更新換代方面，除雅培已推出新一代全吸收式生物血管支架外，市場上仍舊以藥物洗脫支架及相關變種作為主導產品。在國內，國產藥物洗脫支架已占使用總數的八成以上。

 

最早的支架，也是目前大多數支架的結構基礎是金屬裸支架（Bare Metal Stent，BMS）。金屬（早期以不銹鋼為主）的延展性和支撐性構成了維持支架物理性擴張的基礎。但是金屬裸支架本身的組織不相容性導致了對患處的長期刺激，特別是表面處理不夠等問題破壞血管內壁平滑結構。同時炎癥反應刺激內皮細胞，導致血管再狹窄和支架內血栓，相關術后恢復問題依舊突出。

圖 8. 雅培將全吸收支架視為血管支架的全新一代產品

 

為解決這一問題，藥物洗脫支架（Drug-eluting Stent，DES）應運而生。藥物洗脫支架以金屬裸支架作為結構基礎，在其上附著有生物相性較好的涂層和緩釋藥物，減少對血管壁刺激的同時抑制內膜纖維細胞增生。目前主流應用的洗脫藥物包括紫杉醇、雷帕霉素（含依維莫司）等。

 

根據目前的臨床研究，雷帕霉素仍是藥物洗脫支架的主流。紫杉醇僅在雷帕霉素過敏的情況下進行考慮，本身應用在消退。除此以外，依維莫司作為雷帕霉素衍生物，臨床應用良好，目前更多為進口產品所采用?，F有藥物洗脫支架已使患者基本擺脫了長期的藥物需求。

 

三氧化二砷作用機理類似于雷帕霉素，都是通過短期抑制內皮細胞急速增生，長期輔助支架融入血管內層，被內皮細胞覆蓋達到穩定內皮化。三氧化二砷部分降解支架是美中雙和獨有的創新產品，但其目前新的臨床研究主要集中在國內，國際認可度和推廣仍面臨較高阻力。

 

雖然藥物洗脫支架較為成功的解決了再狹窄問題，但金屬支架長期存在于血管之中，本身對于血管壁內皮重構仍有負面作用，對于血管的正常收縮舒張亦有一定影響。特別是當支架原位的血管再狹窄發生時，原有的金屬支架內部難以展開新的支架，為二次治療增添了障礙。

 

針對藥物洗脫支架的問題，一個解決方案是使固體支架在完成使命后逐漸消失。雅培（Abbott）選取人體可吸收材料，試圖使得支架主體在2-3年的時間內逐步降解，最終除支架邊緣的鉑金指示物外不在血管中殘留任何成分。

 

圖 9. 雅培Absorb GT1生物可降解血管支架隨時間逐步降解

 

二、內皮化是研發最終目標，路徑選擇仍有爭議

 

雅培的Absorb GT1是目前唯一獲得美國、歐洲上市許可的完全可降解支架。與在歐洲2011年即獲批上市不同，Aborsb在美國FDA的申請之路多有波折。雖然最終臨床結果證明Absorb GT1在血管直徑大于2.5mm的患者體內與藥物洗脫支架基本一致，但相關安全性的質疑遠未停止。臨床數據中主要心臟不良事件發生率和支架內血栓發生率雖統計不顯著，但仍高于藥物洗脫支架。

 

真正最早應用于人體的是日本研發的玉井-伊垣支架（Igaki-Tamai支架），也屬于可降解PLA材質，生產商是京都醫療設計有限公司。該支架系統同樣面臨著注冊難題，歐洲臨床研發之路頗為不順。自1998年首例成功手術以來，Igaki-Tamai支架已經過多年隨訪，隨訪結果顯示支架完全被吸收，死亡病例并不高。但目前該系列僅有以Igaki-Tamai為基礎的REMEDY生物可降解周邊血管支架成功獲批上市，在歐洲用于下肢血管支架手術使用。

圖 10. Igaki-Tamai支架是最早應用于人體的可降解支架

 

從目前的研發狀況來看，可降解支架基本是在成熟的藥物洗脫支架基礎上研發而來，主體在于材質創新。雅培的Absorb GT1系統于美國當地時間2016年7月5日獲得了美國食品藥品監督管理局（FDA）的上市批準。其短期臨床結果與雅培早先的主流藥物洗脫支架Xience相似。Absorb使用與Xience相同的表面結構（即雅培注冊的Multi-link式樣），同時沿用Xience的依維莫司（everolimus，即雷帕霉素sirolimus的衍生物）作為洗脫藥物。

 

值得注意的是，可降解PLA路線本身有諸多問題。PLA（polylactic acid）是聚乳酸的簡寫，在生物醫學工程上已被應用于手術縫合線、骨釘、骨板等領域。PLA在人體內可逐步降解為可溶性的乳酸，經過半年到兩年左右降解完畢。但機械強度、代謝產物等問題一直困擾PLA可吸收支架。

 

表 2. PLA支架主要問題

 

其實從長期效應來看，金屬支架殘留最主要的問題是影響血管術后正常收縮，但這一因素并非在所有患者身上都是決定性影響。特別是對于適合球囊擴張的分支血管以及更適合冠狀動脈旁路移植（心臟搭橋）多支血管病變/單支長程血管病變。在所有情況下都追求血管支架有良好的表現有過分苛求之嫌。

 

即使不考慮目前Absorb等完全降解支架高昂的價格，相對而言支架放置后血管是否能較快的成功內皮化才是真正的檢驗標準?？焖賰绕せ兄诜乐寡茉侏M窄和支架內血栓形成，更有效保護患者長期的生命安全。

 

圖 11. 臨床試驗表示SYNERGY支架系統相比Absorb內皮化更快

 

從國際上看，波士頓科學的SYNERGY支架系統就采用了與雅培不同的實施路線。Synergy于2012年在歐洲獲批上市，稍早于Absorb于2015年10月在美國獲批。與Absorb的研發路徑類似的是，Synergy亦大幅沿用了波士頓科學前代DES產品PROMUS Element的相關工藝，包括結構和緩釋藥物。

 

與Absorb的完全吸收不同，Synergy最終殘留較薄的金屬支架，可稱之為不完全可降解支架。Synergy的金屬支架部分最終會被內皮化的血管內壁細胞所包裹，減少支架對患處的刺激，從而規避支架內血栓的形成。相對Absorb而言，Synergy更為傳統，關注的是一直作為研發焦點的表面處理工藝，選擇了對表面涂層模式和藥物釋放時間控制進行創新而非徹底改變支架狀態。

 

Synergy在結構上同樣沿用了波士頓科學自身早先的PROMUS系列的金屬底架的基本結構，以極?。?4微米）的鉑鉻合金作為結構基礎，使用比一般涂層更?。?微米）的可降解PLA作為藥物釋放涂層，替換PROMUS系列的表面聚合物涂層置于合金骨架表面（與血管壁接觸的管腔面）。

 

Synergy的PLA涂層在安裝后3個月的時間即基本降解完畢，這一降解速度高于目前同類產品，同時隨聚合物降解可有效釋放洗脫藥物，減少對內皮組織的不當刺激。這些特點都顯示了Synergy立足于血管內皮化的研發導向。

 

三、國產支架企業加強研發，最終結果由市場檢驗

 

與雅培和波士頓科學的分歧相應，國內企業研發路徑也主要有兩種：以樂普醫療為代表的技術研發型企業追隨雅培，借助自身已有的成熟DES工藝和結構，以PLA可降解材料和完全可降解支架為主要研發方向；以美中雙和為代表的另一種工藝研發型企業選擇在現有藥物洗脫支架的基礎上進行進一步研發改造，改善表面處理、藥物釋放或其他工藝，提升內皮化效果。

 

我國國內目前以藥物洗脫支架DES為主，相關技術水準已與國際水準接近。國內主流DES洗脫藥物主要采用雷帕霉素（樂普醫療等）、紫杉醇（垠藝生物）、三氧化二砷（美中雙和）三種。

 

圖 12. 藥物洗脫支架占我國血管支架超九成

 

圖 13. 急性冠狀綜合征比例上升，病死率持續下降

 

表 3. 2014年各省級地區冠心病介入治療情況

 

樂普醫療等企業跟隨雅培的研發進度較為積極。目前樂普醫療臨床速度最快，可降解支架進入特別審批程序，有分析認為可望于2018年上半年成為國內首家獲批品種，公司自身準備在歐洲進行臨床試驗，對盡早在國內上市抱有信心。

 

除了樂普以外，復旦大學附屬中山醫院心內科主任、中國科學院院士葛均波教授牽頭的XINSORB也進入了創新醫療器械特別審批程序。葛均波教授被認為是國內最早進行的完全可降解支架研發。XINSORB基本工藝與Absorb相類似，采用PLA為支架材料，同樣在兩側有定位標識。

 

全降解支架除了PLA研發路線以外，金屬降解支架路線也是主流研發方向。國內上海交大、中科院金屬所等均有開展相關研發工作。該路徑包括鎂合金支架、鐵基支架等，相對PLA而言機械性能和顯影性更好，但降解速度不易控制，同時金屬離子在體內副作用有待研究。其他高強度可降解有機高分子材料也有小規模研發涉及。

 

在國際上，德國Biotronik（百多力）公司的DREAMS系列支架是最早研發的金屬可降解支架。DREAMS以可被吸收的鎂離子金屬作為基礎，覆蓋有生物可降解的聚合物/抗增生Limus藥物涂層，最終在血管內完全降解。

 

表 4. 金屬可降解支架主要性能對比

 

 

另一條主要研發路線以吉威醫療為代表，保持了不能降解的剛性骨架，更為關注支架植入后血管內皮化的情況。吉威醫療的愛克塞爾（EXCEL）支架在技術路線上類似波士頓科學的SYNERGY，在不銹鋼上覆蓋單面可降解藥物涂層。

 

微創醫療的Firehawk冠脈雷帕霉素靶向洗脫支架系統（Target Eluting Stent，TES）也采取了這一路線。Firehawk被公司稱為“全球第一及唯一的靶向洗脫支架系統”，主要思路是減少藥物涂層面積和藥物總量，平均金屬覆蓋率14.0-16.1%。公司稱該支架為全球最低載藥量支架，通過“同類產品1/3載藥量獲得相同的有效性”。在結構上與EXCEL、SYNERGY相似，通過金屬支架血管壁側定向凹槽，借助3D打印進行藥物填充，以控制藥物釋放、減少載藥和聚合物裝量，加速血管內皮化。

 

此外，更為穩定的藥物釋放工藝、血管壁側金屬支架納米處理、金屬支架直接連接釋放藥物去除有不良影響的高分子層等等研發路徑均有國內支架生產企業予以研發，以血管更快內皮化為導向的產品在臨床上也有不俗的表現。

 

以Absorb和SYNERGY為代表的全降解和金屬結構支撐加強表面處理兩大主流方向各有優劣，更新研發仍在展開。從現有技術發展和臨床效果來看，PLA全降解不能完全解決相關問題。未來更新換代的全降解支架和金屬基礎支架誰將最終勝出，仍要靠臨床和市場檢驗。