Allentities move and nothing remains still，這個世界上唯一不變的是改變。對于醫療器械法規從業者來說，可能最煩惱的一個詞語就是“改變”。大部分國家／地區的法規對于醫療器械的變更的總是那幾個形容詞：實質性的，影響安全性和有效性的，significant, major, minor…雖然法規對于這些形容詞做出了一些解釋，但是行業和監管機構，不同的人員都有可能做出不同的詮釋，這就難倒了眾多RA們，這個變更我們到底是不是需要進行變更注冊呢？

對于出口美國的醫療器械而言，變更是否需要觸發一個新的510(k)的評估主要是基于美國食品藥品監督管理局（FDA)在1997年發布的指導原則：Deciding When to Submit a510(k) for a Change to an Existing Device。在漫長的等待之后，FDA終于在2016年8月的時候發布了新版（草案）；特別需要關注的是，FDA還幾乎在同時發布了一份針對軟件變更的指導原則，將對于軟件變更的評估路徑于其他（標簽，工程，性能，設計，材料等）剝離。

與1997版指導原則相比，新版（草案）有如下明顯的變化：

1.新版（草案）頁數（73頁）幾乎是以前1997版（39頁）的一倍；

2.新版（草案）提出了新的指導原則；

3.新版（草案）引入了風險評估的詳細要求；

4.新版（草案）提供了更多的評估項目；

5.新版（草案）提供了更多的實例；

6.新版（草案）提供了文件化的模板。

新的指導原則

預期的重大變更：這是在新的指導原則中最有意思并且是所有變更評估需要第一個考慮的一個準則：是否預期該變更會對產品的安全性和有效性造成重大影響？例如，一個變更的預期目的就是為了排除一個已知的風險或者造成已知的不良事件的原因，則這個變更很有可能會被認為屬于對產品造成重大影響的變更，進而需要遞交一個新的510(k)注冊。這個問題是一個全新的問題，在1997版的指導原則以及法規中都沒有提及?？紤]到很多企業收到的客戶抱怨部分是研發的原因，并且最終通過設計變更的措施進行解決，如果在本次修訂的最終稿中本條款得已保留，可能會極大的增加新的510(k)的申請數量。

基于風險的評估：第二個原則為評估變更是否可能會對產品造成重大影響。FDA在新版（草案）引入了基于風險的評估途徑。企業需要基于風險的評估做出初步的決定是否需要遞交一個新的510(k)。如果初步決定根據風險評估不需要新的510(k)申請，還應通過常規的驗證和確認。如果常規驗證和確認活動出現意外的結果，則之前不需要新的510(k)的決定應被重新考慮。

非預期的后果：任何的變更都有可能帶來非預期的結果。例如，對于材料的變更可能會影響到產品的性能。生產商在評估一個變更時還需要考慮這個變更可能帶來的其他影響，以及這些影響是否會被認為屬于重大變更。

風險管理：FDA在本次新版（草案）引入了風險管理的概念，并且特別地提到了，在進行風險評估的時候不僅僅只考慮到安全性還需要考慮到有效性，因為法規（807.81(a)(3)(i) )的要求是對于安全性和有效性的重大變更都需要遞交新的510(k)。

同時發生的變更：如果同時發生多個變更，新版（草案）要求針對每一個變更必須有獨立的完整的評估，以決定對這個變更是否需要遞交新的510(k)。

合適的對比器械：生產商在進行基于風險的評估時，變更后的型號（版本）應當與最近一個獲得510(k)的型號（版本）進行比較，而不是和上一個變更的型號（版本）進行比較，并且每一次變更時還要考慮自上一個510(k)的型號（版本）至今為止所有的變更的累積的影響。這一條原則在1997版中也有提及。

文件化的要求：本次新版（草案）中提出了更細致化的文件要求。并且在附錄B中提供了兩個舉例。通過這兩個例子，我們可以看到FDA要求對于每一個變更的評估需要詳細的記錄變更的描述，變更的原因，510(k)申請的歷史（包括變更型號與510(k)型號的比對），檢查表，措施的決定，支持性的文件。尤其對于檢查表而言要對19個大項目以及所有小項目每一個逐一回答，并且yes or no的答案是不夠的，還需要提供合理的理由和說明。

新的510(k)申請：當生產商決定要對一個已經有510(k)的產品變更重新遞交一個申請的時候，新的申請應當包含自上次申請至今所有的變更內容。

實質等同的決定：即使生產商遵循新版（草案）的要求，FDA批準新的510K的依據仍然是變更后的產品與比對器械“實質等同”。

以上是新的指導原則的要點，明天我們將為您繼續解讀草案對于評估的要求和如果此次草案實施對于器械廠商的影響。

評估項目 

評估項目相對于1997版來說總體上還是3個方面的變更：

1. 標簽，

2. 技術／工程／性能，

3.材料。

對于體外診斷產品，項目由原來的材料變更變為現在的技術／工程／性能（IVD）的變更。

對于每一個項目的評估小項目，新版草案提出了很多細節的變更。例如，對于適應癥(Indicationsfor Use)的變更，新增的評估項目包括：使用環境，使用人群，使用頻率和時長以及與其他器械，部件和附件的兼容性。此外，特別關注的一點是，適應癥由通用的變為特定的，由于可能會潛在的影響使用人群，使用環境等，可能被認為是一個重大的變更。

在技術／工程／性能變更中，還引入了一個新的需要考量的因素，人因工程（HumanFactor），生產商應當考慮用戶界面的變更可能會帶來的潛在的風險。

新版草案對于醫療器械廠商的影響：

對于醫療器械廠商，新版草案有利也有弊。好的一方面是對于是否需要變更提出了更詳細的澄清和充分的實例，，方便生產商能夠更明確的判斷是否需要對于變更遞交一個510(k)。同時，還提供了文件的模板可以指導生產商的日常工作。但是，弊端也是顯而易見的，包括明顯的增加了生產商的日常工作，對于每一個變更要走完完整的評估流程，降低了需要新的510(k)的觸發條件，增加510(k)的申請數量。此外，還有一些地方也待商榷或者需要進一步澄清，特別是對于風險的應用以及風險分析的結果與”重大變更“之間的相互關系。

無論這份文件的最終版本和目前的草案相差多少，我們建議生產商都應當提前做好準備。尤其將一些必要的評估環節，包括流程，項目，準則，人員，職責等固化到相關的程序文件中，以確保在發生變更時可以按照要求進行評估并做出正確的決定。

特別要提醒大家，510(k)申請批準并不是萬事大吉，保證合規性才是持久戰。